前列腺特异性膜抗原(PSMA)放射性配体177Lu-PSMA-617(LuPSMA)已获批用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。PARP抑制剂(PARPi)则获批用于携带同源重组修复(HRR)通路基因变异的mCRPC患者。两种治疗方式均诱导DNA损伤,因此可能存在共同的耐药机制。本研究探讨了PARPi暴露是否会降低后续LuPSMA的疗效。本回顾性研究纳入了100例接受LuPSMA治疗的符合PARPi标准的HRR变异患者。比较未接受过PARPi治疗(PARPi-N组,n=47)和接受过PARPi治疗(PARPi-T组,n=53)的患者接受LuPSMA治疗的临床结局,包括PSA50缓解率、PSA无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。针对最常见的HRR基因变异(BRCA2和ATM)进行亚组分析。
PARPi-N组和PARPi-T组对LuPSMA治疗的PSA50缓解率相似,但PARPi-N组的PSA PFS更长(9.1个月 vs 4.8个月;p=0.037)。在BRCA2变异患者中,PARPi-N组的PSA50缓解率(89% vs 35%;p=0.009)、PSA PFS(14个月 vs 2.9个月;p=0.026)和OS(19个月 vs 5.3个月;p=0.10)均更优。而ATM变异患者中,PARPi暴露未影响LuPSMA治疗结局。研究局限性包括回顾性设计,以及两组患者既往治疗线数存在差异。
展开剩余90%PARPi暴露与LuPSMA治疗结局较差相关,尤其是BRCA2变异患者。这些发现提示可能存在交叉耐药性,并强调需通过前瞻性研究评估这些药物的最佳用药顺序。
研究背景
转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)治疗的最新重大进展是靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的疗法开发。PSMA是一种跨膜蛋白,在前列腺癌细胞中高度表达,也是放射性配体177Lu-PSMA-617(LuPSMA)的靶点。LuPSMA的获批基于VISION试验的结果,该试验显示,与既往接受过紫杉烷化疗和雄激素受体信号抑制剂(ARSI)治疗的患者采用方案允许的标准治疗相比,LuPSMA改善了影像学PFS。最近,PSMAfore试验表明,在未接受过紫杉烷治疗的mCRPC人群中,与转换ARSI治疗相比,LuPSMA具有影像学PFS优势。
LuPSMA由PSMA特异性小分子配体与β发射放射性同位素镥-177(lutetium-177)偶联而成。全身给药LuPSMA可通过诱导PSMA表达细胞的DNA损伤产生抗肿瘤效应。基于这一作用机制,作者及其他研究者此前假设,携带DNA损伤修复(DDR)基因变异的肿瘤患者可能对LuPSMA的效应更敏感。多项回顾性研究探讨了基因组学与LuPSMA的关系,其中规模最大的研究发现,DDR变异的存在与LuPSMA治疗后的更好临床结局相关。
PARP抑制剂(PARPi)治疗是另一种针对携带特定DDR基因突变患者的临床有效方式,目前已有多种PARPi药物获批用于治疗mCRPC且HRR通路基因变异的患者。尽管这些药物有效,但耐药性不可避免地会出现,通常是由于变异的HRR基因通过回复突变或其他补偿性DNA修复通路的激活实现HRR功能恢复。因此,这些分子事件可能会促进包括LuPSMA在内的其他DNA损伤疗法之间的交叉耐药,这一推测具有合理性。
研究者推测,既往暴露于PARPi将表现为对LuPSMA的临床相关交叉耐药。为验证这一假设,研究者开展了一项回顾性研究,比较了HRR变异患者中既往接受和未接受PARPi治疗组的LuPSMA治疗结局。基线为LuPSMA治疗开始时,PSA50缓解定义为PSA较基线降低 50%。根据PCWG3指南,PSA进展的定义为连续两次检测中PSA升高至2 ng/ml,且高于最低点25%。PSA PFS 定义为从基线到 PSA 进展或任何原因死亡的时间。OS定义为从基线到任何原因死亡的时间。
研究结果
患者特征:
本分析共纳入100例携带符合PARPi标准基因变异且接受至少一个周期LuPSMA治疗的患者。其中,47例未接受过PARPi治疗(PARPi-N组),53例接受过PARPi治疗(PARPi-T组;44例使用奥拉帕利,4例使用卢卡帕利,2例使用他拉唑帕利)。在PARPi-T组中,50例接受PARPi单药治疗,另外3例在既往发表的临床试验中接受PARPi联合双相雄激素治疗。尽管PARPi-N组中初诊即为转移性疾病的患者比例更高,且该组既往治疗线数更少、从转移诊断到LuPSMA治疗的时间更短,但两组的基线临床特征无显著差异(表1)。最常见的基因组变异为ATM(n=35),其次为BRCA2(n=26)。
表1
PARPi治疗与后续LuPSMA疗效的关联:
在整体队列中,100例患者中有54例达到PSA50缓解。PARPi-N组与PARPi-T组的PSA50缓解率无显著差异(59.6% vs 49.1%;p=0.29;图1A)。PARPi-N组的中位PSA PFS为9.1个月(95%CI 6.1-12),而PARPi-T组仅为4.8个月(95%CI 3.9-8.0),差异具有统计学意义(p=0.037;图1B)。PARPi-N组的中位OS在数值上长于PARPi-T组(14个月,95%CI 13-NR vs 11个月,95%CI 6.9-13),但差异未达统计学显著(p=0.12;图1C)。
图1
决定对PARPi治疗敏感性的关键因素,以及产生耐药性的可能性是受影响的特定HRR基因。因此,研究者按单个HRR基因变异分层,探讨既往PARPi暴露与LuPSMA疗效的关联,重点分析队列中最常见的基因变异——ATM(n=35)和BRCA2(n=26)。同时携带ATM和BRCA2变异的患者被纳入两个亚组分析。
在BRCA2变异患者中,PARPi-N组9例中有8例(89%)达到PSA50缓解,而PARPi-T组17例中仅6例(35%)(p=0.009,图2D)。PARPi-N组的中位PSA PFS为14个月(95% CI 6.1-NR),PARPi-T组为2.9个月(95% CI 1.8-12)(p=0.026;图2E)。PARPi-N组的中位OS为19个月(95% CI 13-NR),PARPi-T组为5.3个月(95% CI 2.8-NR)(p=0.10,图2F)。
图2
在ATM变异患者中,PARPi-N组16例中有13例(81%)达到PSA50缓解,PARPi-T组19例中14例(74%)(p=0.59;图2A)。PARPi-N组的中位PSA PFS为10个月(95% CI 9.2-NR),PARPi-T组为8.3个月(95% CI 6.5-NR)(p=0.2;图2B)。PARPi-N组的中位OS为15个月(95% CI 13-NR),PARPi-T组为11个月(95% CI 9.0-NR)(p=0.4;图2C)。
既往PARPi应答与LuPSMA临床结局的相关性:
在48例可获得PARPi治疗后PSA应答数据的患者中,15例(31%)达到PSA50缓解。在16例可评估的BRCA2变异患者中,8例(50%)达到PSA50缓解;ATM队列的15例患者中仅1例(7%)达到PSA50缓解;9例CDK12变异且接受PARPi治疗的患者均未达到PSA50缓解。整体队列中PARPi治疗的中位时间为6.73个月(四分位距[IQR] 3.55-13.2),BRCA2队列中为8.44个月(IQR 4.25-13.57)。在PARPi-T组中,53例患者中有38例(72%)在LuPSMA治疗前接受过至少一种中间治疗。PARPi停药至LuPSMA开始的中位时间为7.2个月(IQR 2.6-12.4)。
为探究PARPi应答是否与后续LuPSMA应答相关,研究者根据是否达到PSA50缓解将PARPi-T组分为PARPi应答组和无应答组。PARPi应答组对LuPSMA的PSA50缓解率为15例中6例(40%),无应答组为33例中16例(48%)(p=0.29)。PARPi无应答组的中位PSA PFS为5.3个月(95% CI 3.9-8.3),应答组为4.1个月(95% CI 1.8-12)(p=0.7)。无应答组的中位OS为9.2个月(95% CI 7.3-13),应答组为5.4个月(95% CI 3.1-NR)(p=0.4)。总体而言,未观察到既往PARPi应答与后续LuPSMA应答之间的关联。
PARPi暴露与PSMA表达的关系:
研究者评估了PSMA表达是否与既往PARPi暴露相关。35例患者(15例PARPi-N,20例PARPi-T)具备影像学数据。PARPi-T组的中位PSMA最大标准化摄取值(SUVmax)为43.8(IQR 23.7-70.4),显著高于PARPi-N组的23.2(IQR 15.4-33.1;p=0.037)。PARPi-T组的中位PSMA平均标准化摄取值(SUVmean)为7(IQR 5.9-8.4),PARPi-N组为5.5(IQR 4.6-7.5;p=0.059;图3)。
图3
讨 论
本多中心回顾性研究证实,既往接受PARPi治疗与后续LuPSMA治疗效果不佳相关。值得注意的是,尽管PET影像显示PARPi-N组的PSMA表达更低(而既往研究表明PSMA表达与LuPSMA应答正相关),但其临床结局反而更优。目前关于PARPi暴露对LuPSMA临床疗效影响的前瞻性数据有限。VISION试验在PARPi获批前开展,仅2.5%入组患者有PARPi暴露史,而PSMAfore试验明确排除了PARPi适应症患者。若本研究结果得到验证,将对PARPi与LuPSMA的治疗序贯策略产生重要影响,并为后续相关临床试验设计提供参考。
尽管样本量限制了对多基因组亚组的全面评估,但BRCA2突变患者中PARPi暴露与LuPSMA疗效的关联最为显著。这可能与FDA批准的PARPi药物在不同基因突变中的活性差异有关:已有数据显示ATM突变不能预测PARPi疗效(如FDA近期荟萃分析),因此ATM突变患者接受PARPi治疗时可能缺乏有意义的治疗压力,难以诱导继发性耐药;相反,BRCA2突变是PARPi应答的明确预测因子,其耐药机制(如BRCA2回复突变或补偿性DNA修复通路激活)可能导致对其他DNA损伤剂(如LuPSMA)的交叉耐药。例如,本研究中1例患者(ID #2)在奥拉帕利治疗后出现多重BRCA2回复突变,随后对LuPSMA无应答。尽管其他患者未进行连续测序,但研究者推测BRCA2突变且接受PARPi治疗后对LuPSMA无应答的患者亚组中,类似的回复突变可能更为普遍。
当前多项研究正探索将LuPSMA适应症扩展至更早疾病阶段,另有试验测试LuPSMA联合方案或其他PSMA靶向疗法(如双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞、抗体-药物偶联物等),部分已显示初步疗效。随着这些新疗法进入临床,深入理解患者筛选和治疗序贯的重要性,对优化PSMA靶向治疗结局至关重要。例如,对于有PARPi暴露史(尤其是BRCA2突变)的患者,优先选择非DNA损伤性PSMA靶向疗法(如免疫治疗)可能是合理策略。鉴于药物研发速度加快,建议在未来前瞻性研究中基于既往PARPi暴露情况进行分层随机,以明确基因组特征和治疗序贯在介导交叉耐药中的作用。
本研究有几个重要的局限性,其中最重要的是接受PARPi治疗的患者可能患有更晚期的疾病,这一点从更高比例的患者接受两线ARSI治疗和两线或更多线化疗可以看出。尽管这不一定会影响PSA PFS或PSA50缓解率,但它可能会影响总生存期。值得注意的是,其他关键基线特征,如从转移性疾病发生到接受LuPSMA治疗的时间、是否存在内脏转移以及体能状态,在各组之间没有显著差异,但研究者承认接受PARPi治疗的患者可能与未接受治疗的患者在某些未被捕捉到的重要方面存在差异。此外,如果各组之间的差异仅仅是由于PARPi组的疾病更晚期,那么研究者预计无论潜在的HRR变异如何,对LuPSMA的反应都会普遍较差。既往PARPi治疗对LuPSMA结局的影响因HRR变异而异,这表明其是一种生物学效应,而非偏倚。研究者也承认回顾性研究存在固有的偏倚,这些偏倚难以轻易控制(例如,缺乏标准化的反应评估、较少见的HRR变异的低频率以及其他数据缺失)。
本研究首次提供临床证据表明,在携带HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中,先前暴露于PARPi与LuPSMA治疗后的预后较差相关。这种效应在BRCA2突变患者中最为显著。这些发现提示PARPi与LuPSMA之间可能存在交叉耐药性,并强调需要进行前瞻性研究以评估这些药物的最佳用药顺序。
参考文献:
Raychaudhuri R, Tuchayi AM, Low SK, et al. Association of Prior PARP Inhibitor Exposure with Clinical Outcomes after 177Lu-PSMA-617 in Men with Castration-resistant Prostate Cancer and Mutations in DNA Homologous Recombination Repair Genes. Eur Urol Oncol. Published online February 6, 2025. doi:10.1016/j.euo.2025.01.002
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